Uno de los debates más importantes en la historia de la biología, y que ha ayudado enormemente a explicar las causas de la evolución, es la confrontación entre la teoría de la selección natural de Darwin con la teoría de la heredabilidad de las características adquiridas de Lammarck, cuyo postulado defendía que cada organismo cambia durante la vida para adaptarse a su entorno y que esos cambios se transmiten a su descendencia.

El artículo que hoy publica la prestigiosa revista Cell, derivado de un proyecto promovido y financiado por la UCAM demuestra, por primera vez, en mamíferos, que las marcas epigenéticas adquiridas por diferentes motivos en algunas zonas del genoma se transmiten a la descendencia y en múltiples generaciones, así como también lo hacen sus rasgos fenotípicos asociados. En este caso se ha estudiado en ratones la metilación del ADN en las islas CpG asociadas a los promotores de dos genes relacionados con el metabolismo, Ldlr y Ankrd, y que está asociada a hipercolesterolemia y obesidad, respectivamente.

Según el Dr. Izpisúa “el desarrollo de este estudio nos ha llevado más de 10 años de trabajo y demuestra la importancia que el medio ambiente puede tener, a través de la epigenética, sobre el devenir de nuestras vidas y las de nuestros descendientes”.

Para llevar a cabo este estudio, los investigadores generaron ratones obesos y con hipercolesterolemia a través de la metilación de los promotores CGI de los genes Ankrd y Ldlr (receptor de las lipoproteínas de baja densidad), provocando así su silenciamiento. Estas metilaciones se producen de forma natural en función de los hábitos alimenticios o el estilo de vida de cada individuo y no afectan a su secuencia génica. Con este modelo, pudieron observar en la descendencia de los ratones cómo los cambios epigenéticos (las metilaciones) producidos por edición génica se transmitían a la descendencia durante varias generaciones, dando lugar a ratones obesos y con hipercolesterolemia.

“Este trabajo en sí mismo constituye un hito metodológico que, sin duda, será una herramienta importante para el estudio de la epigenética en general. En este caso nos ha permitido presentar la primera evidencia directa de que la información epigenética puede transmitirse de forma estable a la descendencia a través de las líneas germinales paterna y materna”, apunta Estrella Núñez, vicerrectora de investigación de la UCAM y coautora del artículo.

Estas observaciones proporcionan la primera evidencia de la herencia epigenética transgeneracional en mamíferos. Estos conocimientos tendrán implicaciones sobre el papel que desempeña la herencia epigenética en la macroevolución biológica, así como en la embriogénesis de los mamíferos. “Estos estudios en roedores, en caso de demostrarse en ensayos clínicos, nos ayudarán a comprender mejor la etiología, el diagnóstico y la susceptibilidad de la descendencia a enfermedades humanas no heredadas genéticamente, como por ejemplo la susceptibilidad hereditaria al cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas y obesidad”, añade Izpisua.

El profesor Elguero, que ha recibido numerosas distinciones a lo largo de su carrera como investigador en Química Orgánica, es Doctor Honoris Causa además por las Universidades de Alcalá, Au­tónoma de Madrid, Castilla-La Mancha, Zaragoza, Oviedo, San Petersburgo, Aix-Marseille III y Montpellier I.

Durante el encuentro, la consejera de Economía y Hacienda de la Junta de Castilla y León, Dª. Pilar del Olmo, destacó que “Castilla y León es la cuarta comunidad donde más ha aumentado la inversión en I+D”, colocándose en quinta posición a nivel nacional tras Euskadi, Madrid, Navarra y Cataluña.

Aunque la comunidad recibirá este año 1.094,05 millones, 91 millones más que en 2018, y aportará 206.000 a Ciencia, Innovación y Universidades, es el sector privado el que tira de la I+D en Castilla y León, al aportar 6 de cada 10 euros destinados a esta partida. En 2016, el sector empresarial privado invirtió 438 millones de euros frente a los 246 millones de euros de la Administración Pública y Universidades.

Para José Antonio Gutiérrez Fuentes, director de la Fundación Gadea, “la investigación científica determina el nivel de riqueza de un país, ya que condiciona los avances en ciencia y tecnología. Por ello, la administración pública y la empresa privada deben remar en la misma dirección. Sufragar el coste de la I+D que supondrá una mejora para la empresa, para la economía y, por tanto, para el país”, como sucede en otros países. En palabras del catedrático del Departamento de Medicina de la Universidad de Salamanca, José Alberto Orfao, “en algunos países el dinero público se destina a la investigación para la industria”.

Para Gutiérrez, “la clave está en no demonizar a la empresa, que es la generadora de riqueza, sino incorporarla al sistema productivo de ciencia”. En este sentido, el profesor de Investigación del CNIO, D. Mariano Barbacid, ha destacado que “sin ciencia, España nunca será una potencia de primer nivel”. 

La Fundación Gadea por la Ciencia quiere formar parte de las soluciones para lograr el éxito de la Ciencia en España, para lo que ha puesto en marcha el programa ‘Lanzadera’ de apoyo financiero para fomentar los proyectos de investigación y otras iniciativas que buscan mejorar la gestión de la Ciencia, como el programa de alta dirección PADIIT, el Forum Gadea y simposios especializados.

El encuentro ha sido inaugurado por D. Antonio Largo Cabrerizo, Rector Magnífico de la Universidad de Valladolid; Dª. Pilar del Olmo, consejera de Economía y Hacienda; y D. José Antonio Gutiérrez Fuentes, director de la Fundación Gadea. Tras el se ha realizado un debate en el que han participado D. Miguel Ángel Quintanilla, catedrático de Lógica y Filosofía de la Ciencia de la Universidad de Salamanca; D. José Alberto Orfao, catedrático del Departamento de Medicina de la Universidad de Salamanca; y D. Mariano Barbacid, profesor de Investigación del CNIO. Al encuentro han asistido Dª. Milagros Marcos, consejera de Agricultura y Ganadería; Dª Imelda Rodríguez, rectora de la Universidad Europea Miguel de Cervantes; D. Fernando Tejerina, presidente de la Fundación Gadea; y D. Gerardo Gutiérrez, vicepresidente de la Fundación Gadea y fundador de Gadea Grupo Farmacéutico, entre otros representantes del mundo académico.

A pesar de los continuos progresos de los investigadores, el enfoque de la medicina de precisión para el tratamiento del cáncer no es todavía parte del cuidado rutinario para la mayoría de los pacientes. Muchos nuevos tratamientos diseñados para actuar sobre un cambio específico están siendo probados en ensayos clínicos que se encuadran en la medicina de precisión. Algunos de ellos aceptan a pacientes con tipos y etapas específicos del cáncer. Otros aceptan a pacientes con variados tipos y estadíos de cáncer. Para ser elegible para los ensayos de medicina de precisión, el tumor del paciente debe tener un cambio genético determinado que le haga ser objetivo de uno de los tratamientos sometido a prueba.

El desarrollo de nuevas biotecnologías y su aplicación a la medicina de precisión en el tratamiento del cáncer es un campo en continua y rápida evolución. Comprender las alteraciones moleculares, sus mecanismos de acción y cómo relacionarlas con las nuevas terapias es un desafío en la práctica clínica y la oncología médica.

Fruto de estos avances, la Investigación ha producido interesantes novedades en la comprensión de la función inmune y el desarrollo de nuevas terapias. Hoy, los nuevos avances apoyados en la aplicación de la citometría de masas y la secuenciación de alto rendimiento permiten la evaluación de la función celular y sus respuestas. Además, la traslación de conceptos importantes a la clínica facilita la realización de prometedores ensayos clínicos de fase temprana.

La Fundación Nobel ha reconocido la labor fundamental en estos avances del Profesor Jim Allison quien ya en 1990 demostró que la proteína CTLA-4 ejercía una acción inhibitoria que frenaba la actividad de las células T; y unos años más tarde que la inhibición de CTLA-4 con un anticuerpo específico conducía al estímulo de la respuesta inmune y el rechazo del tumor manifestado en forma de beneficio clínico en el paciente. Ello estimuló la investigación de nuevos fármacos dirigidos contra las diferentes vías inhibitorias de las células T: las conocidas como «immune checkpoint therapies”. Alguna de estas ha alcanzado pleno desarrollo y se ha convertido ya en tratamiento aprobado por la FDA y de uso en la clínica.

Los estudios de Allison se orientan al mejor conocimiento de la inmunología molecular del complejo antígeno receptor de las células T, otros receptores co-estimulantes y otras moléculas relacionadas con la activación de las células T. Todas estas aproximaciones suponen la puesta en marcha de nuevas estrategias que permitirán nuevos tratamientos para el cáncer y las enfermedades autoinmunes, así como el más completo entendimiento de las respuestas en los pacientes tratados.

Comparte el Nobel con Allison, el inmunólogo japonés Tasuku Honjo, conocido por su identificación molecular de las citoquinas IL-4 e IL-5 así como por el descubrimiento de la Deaminasa de Citosina Inducida por Activación (también llamada AID o AICDA acrónimo del inglés «Activation Induced Cytosine Deaminase») que codifica una deaminasa de edición de ADN miembro de la familia de deaminasas de citidina implicada en la hipermutación somática, la conversión de genes y en el cambio de isotipo en los genes de inmunoglobulinas en las células B del sistema inmunitario.

En 1992 Honjo identificó PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) como un gen inducible en los linfocitos T activados lo que supuso una contribución seminal para el conocimiento de la regulación del sistema inmune y el desarrollo de inmunoterapias para las enfermedades autoinmunes y para el cáncer a través del bloqueo de PD-1.

De su mano y la de cientos de otros grupos de investigadores, estamos en el camino de tratar de entender la naturaleza del sistema inmune y su respuesta ante las enfermedades malignas, así como explorar las respuestas auto- y alo-inmunes al cáncer con el objetivo de avanzar en el descubrimiento y desarrollo de la inmunoterapia antitumoral más eficaz en cada caso.

Estamos ante el reconocimiento, en las personas de Allison y Honjo, de un hito en la lucha contra los tumores. El más prometedor esfuerzo de la comunidad científica en el entendimiento y posible solución del mayor reto que la naturaleza permite para poner límite al ciclo vital o la expectativa de vida: el cáncer.

José Antonio Gutiérrez Fuentes

Director Fundación Gadea Ciencia