Uno de los debates más importantes en la historia de la biología, y que ha ayudado enormemente a explicar las causas de la evolución, es la confrontación entre la teoría de la selección natural de Darwin con la teoría de la heredabilidad de las características adquiridas de Lammarck, cuyo postulado defendía que cada organismo cambia durante la vida para adaptarse a su entorno y que esos cambios se transmiten a su descendencia.

El artículo que hoy publica la prestigiosa revista Cell, derivado de un proyecto promovido y financiado por la UCAM demuestra, por primera vez, en mamíferos, que las marcas epigenéticas adquiridas por diferentes motivos en algunas zonas del genoma se transmiten a la descendencia y en múltiples generaciones, así como también lo hacen sus rasgos fenotípicos asociados. En este caso se ha estudiado en ratones la metilación del ADN en las islas CpG asociadas a los promotores de dos genes relacionados con el metabolismo, Ldlr y Ankrd, y que está asociada a hipercolesterolemia y obesidad, respectivamente.

Según el Dr. Izpisúa “el desarrollo de este estudio nos ha llevado más de 10 años de trabajo y demuestra la importancia que el medio ambiente puede tener, a través de la epigenética, sobre el devenir de nuestras vidas y las de nuestros descendientes”.

Para llevar a cabo este estudio, los investigadores generaron ratones obesos y con hipercolesterolemia a través de la metilación de los promotores CGI de los genes Ankrd y Ldlr (receptor de las lipoproteínas de baja densidad), provocando así su silenciamiento. Estas metilaciones se producen de forma natural en función de los hábitos alimenticios o el estilo de vida de cada individuo y no afectan a su secuencia génica. Con este modelo, pudieron observar en la descendencia de los ratones cómo los cambios epigenéticos (las metilaciones) producidos por edición génica se transmitían a la descendencia durante varias generaciones, dando lugar a ratones obesos y con hipercolesterolemia.

“Este trabajo en sí mismo constituye un hito metodológico que, sin duda, será una herramienta importante para el estudio de la epigenética en general. En este caso nos ha permitido presentar la primera evidencia directa de que la información epigenética puede transmitirse de forma estable a la descendencia a través de las líneas germinales paterna y materna”, apunta Estrella Núñez, vicerrectora de investigación de la UCAM y coautora del artículo.

Estas observaciones proporcionan la primera evidencia de la herencia epigenética transgeneracional en mamíferos. Estos conocimientos tendrán implicaciones sobre el papel que desempeña la herencia epigenética en la macroevolución biológica, así como en la embriogénesis de los mamíferos. “Estos estudios en roedores, en caso de demostrarse en ensayos clínicos, nos ayudarán a comprender mejor la etiología, el diagnóstico y la susceptibilidad de la descendencia a enfermedades humanas no heredadas genéticamente, como por ejemplo la susceptibilidad hereditaria al cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas y obesidad”, añade Izpisua.

Se podrán beneficiar de este avance, que marcará un hito en la historia de la medicina, quienes padecen úlceras cutáneas grandes, producidas por quemaduras graves o por enfermedades crónicas como la diabetes.

05 de septiembre de 2018

El uso de la cirugía plástica para tratar úlceras cutáneas grandes, como las producidas por quemaduras graves, decúbito prolongado o enfermedades crónicas como la diabetes, puede llegar a ser algo del pasado. Un equipo de científicos liderado por el Dr. Izpisua Belmonte, profesor del Laboratorio De expresión Génica del Instituto Salk (EEUU) y catedrático extraordinario de Biología del Desarrollo de la UCAM, ha desarrollado una técnica para convertir, directamente, las células de una herida abierta en nuevas células de la piel. Esta técnica, basada en la reprogramación celular hasta un estado similar al de las células madre, también podría ser útil para curar otros daños de la piel, contrarrestar los efectos del envejecimiento o ayudarnos a comprender mejor el cáncer de piel.

«Nuestras observaciones constituyen una prueba de concepto para la regeneración “in vivo” de un tejido tridimensional completo como es la piel, no sólo diferentes tipos de células aisladas como se ha hecho anteriormente», dice el profesor Juan Carlos Izpisua, autor del artículo publicado en Nature. «Este conocimiento podría ser útil no sólo para mejorar la reparación de la piel, sino también para diseñar estrategias regenerativas “in vivo” en otras situaciones patológicas humanas en las que pueda estar implicada la reparación de un tejido o también durante el envejecimiento».

La doctora Estrella Núñez, vicerrectora de Investigación de la UCAM y coautora del trabajo, ha mostrado su satisfacción porque “este estudio, promovido y desarrollado en colaboración con la UCAM, está en la línea de la política de investigación de esta universidad, marcada por nuestro presidente, José Luis Mendoza: de calidad, colaborativa a nivel internacional entre científicos básicos y clínicos, y que redunda en beneficio del paciente”.

Las úlceras cutáneas (heridas que pueden extenderse a través de múltiples capas de la piel) generalmente se tratan de forma quirúrgica, trasplantando piel de otro lugar para cubrir la herida. Sin embargo, cuando la úlcera es especialmente grande, resulta difícil para los cirujanos injertar suficiente cantidad de piel para resolver el problema. En estos casos, se pueden aislar células madre de la piel del paciente, hacerlas crecer en el laboratorio y trasplantarlas nuevamente al paciente. Sin embargo, este procedimiento requiere gran cantidad de tiempo, lo que pone en riesgo la vida del paciente y, algunas veces, no es efectivo.

El investigador Masakazu Kurita, coautor del trabajo, con gran experiencia en cirugía plástica, sabía que uno de los pasos críticos en la recuperación de una herida era la migración o el trasplante de queratinocitos basales, ausentes en heridas grandes y severas en las que se han perdido múltiples capas de piel. Estas células, parecidas a células madre, actúan como precursores de los diferentes tipos de células cutáneas. Incluso, a medida que estas grandes heridas cicatrizan, las células que se multiplican en la zona están principalmente involucradas en el cierre de la herida y la inflamación, y no en reconstruir una piel sana.

El objetivo de los Drs. Izpisua y Kurita con este trabajo ha sido convertir directamente estas otras células de la herida en queratinocitos basales, sin necesidad de sacarlas del cuerpo.

En primer lugar los investigadores compararon los niveles de diferentes proteínas presentes en los dos tipos de células, inflamación y queratinocitos. Identificaron 55 «factores de reprogramación» (proteínas y ARNs) potencialmente involucrados en la diferenciación de células de inflamación en queratinocitos basales y tras diferentes experimentos redujeron la lista a cuatro factores que podrían estar implicados en este proceso.

Cuando el equipo investigador trató tópicamente úlceras cutáneas de ratones, con los cuatro factores, éstas desarrollaron una piel sana (conocida como epithilia) en 18 días. Con el tiempo, este epitelio se expandió y se conectó a la piel circundante, incluso en las úlceras más grandes. Las células generadas se comportaron como células sanas de la piel en una serie de pruebas moleculares, genéticas y celulares realizadas hasta 6 meses después.

«Antes de llegar a la clínica, tenemos que hacer más estudios de seguridad a largo plazo y mejorar la eficiencia de la técnica tanto como sea posible», asegura el Dr. Kurita.

Datos de la publicación:

Journal title: Nature

Paper title: In vivo reprogramming of wound-resident cells generates skin epithelial tissue

Authors: Masakazu Kurita, Toshikazu Araoka, Tomoaki Hishida, David D. O’Keefe, Yuta Takahashi, Akihisa Sakamoto, Masahiro Sakurai, Keiichiro Suzuki, Jun Wu, Mako Yamamoto, Reyna Hernandez-Benitez, Alejandro Ocampo, Pradeep Reddy, Maxim Nikolaievich Shokhirev, Pierre Magistretti, Estrella Núñez Delicado, Hitomi Eto, Kiyonori Harii & Juan Carlos Izpisua Belmonte.