Esther Samper publica en eldiario.es del 20.04.20 la siguiente crónica.
Multitud de científicos en todo el mundo están estudiando los efectos terapéuticos de fármacos que ya se habían utilizado para otras enfermedades y que ofrecen indicios de que, quizás, podrían resultar útiles contra el coronavirus. Se trata de toda una carrera contrarreloj, con una gran urgencia para descubrir si alguno o varios de esos tratamientos podrían evitar el empeoramiento o el fallecimiento de las personas más afectadas por la enfermedad. En ausencia de una vacuna, hay muchas esperanzas depositadas en medicamentos que están evaluándose en estos momentos.
A pesar de las grandes inversiones millonarias y de los enormes esfuerzos que se están realizando para saber la utilidad de diversos medicamentos, seguimos sin saber si existe algún tratamiento efectivo para la COVID-19. La ciencia avanza, por lo general, a través de procesos lentos para asegurar la validez de los resultados. En medicina, además, la prudencia es vital.
Una de sus máximas éticas más universales es primum non nocere: «lo primero es no hacer daño». Los ensayos clínicos son, necesariamente, lentos para asegurar, ante todo, que los fármacos utilizados son SEGUROS, y que el remedio no es peor que la enfermedad.
La gran urgencia que existe para encontrar fármacos efectivos contra el coronavirus está llevando a que se investigue con unas prisas poco habituales para las investigaciones biomédicas. Estas prisas han resultado en ensayos clínicos de muy baja calidad, con grandes errores metodológicos, que ofrecen datos confusos y muy poco fiables. En condiciones normales, muchos de estos estudios, con graves fallos, no habrían salido publicados y, menos aún, en prestigiosas revistas médicas. Sin embargo, en esta pandemia la urgencia apremia y cualquier dato, por dudoso que sea, se abre paso como publicación científica o preprint antes incluso de que sea revisado por expertos en la materia.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ya alertaba hace meses sobre el riesgo de evaluar fármacos en ensayos clínicos sin aplicar unos mínimos criterios de calidad. Se refería a medidas como la selección aleatorizada o randomizada de pacientes, la presencia de un grupo de control (con placebo u otro tratamiento) o la aplicación de un doble ciego (en el que ni los pacientes ni los médicos que administran el tratamiento saben a qué grupo ha sido asignado cada paciente). Muchos de los ensayos clínicos que se han publicado recientemente, o están realizándose en estos momentos, no incorporan estas medidas o pautan tratamientos a un número tan reducido de pacientes que es casi imposible extraer alguna conclusión sólida.
Así satirizaba el epidemiólogo Keith Sigel la situación en Twitter: «Querida NEJM (The New England Journal of Medicine [NEJM], una de las revistas médicas más prestigiosas): Tengo dos gatos y no estoy actualmente intubado. Todos mis pacientes que esta semana estaban intubados no tenían gatos. Conclusión: los gatos previenen de una COVID grave».
Sigel se refería, con sarcasmo, al estudio clínico sobre remdesivir que se publicó el 10 de abril en NEJM. Este estudio observacional analizó datos de 53 pacientes que recibieron este medicamento antiviral de forma compasiva (no está indicado en Covid19 y se acepta administrar este antiviral, porque no se dispone de ningún fármaco con eficacia demostrada). El estudio no disponía de un grupo de control. El 13% de los pacientes fallecieron, y con respecto a los que sobrevivieron, era imposible saber qué papel había tenido dicho fármaco.
¿Cómo saber quién se habría recuperado igualmente sin recibir remdesivir? (a)
Al igual que el remdesivir, la hidroxicloroquina tiene también a sus espaldas varios ensayos clínicos dudosos. Entre ellos destaca un estudio francés, publicado el 20 de marzo, y que supuso un “cierto espaldarzo para administrar hidroxicloroquina”. Este estudio ha sido objeto de numerosas críticas por su baja calidad científica: sin aleatorización de los pacientes, sin doble ciego, con un número de pacientes muy reducido … Uno de los rasgos más criticados fue que el grupo control de pacientes fuera tratado en un hospital diferente. También se criticó que se descartaran los resultados de los pacientes que fallecieron, que se fueron del hospital o que ingresaron en la UCI, porque no se les pudo estudiar su carga viral. El estudio tenía tantos fallos que la Sociedad Internacional de Quimioterapia Antimicrobiana (ISAC), responsable de la revista en la que apareció el estudio publicó un comunicado en el que decía: «El Consejo de ISAC cree que este artículo no cumple los estándares esperados por la Sociedad, especialmente con respecto a la falta de mejores explicaciones sobre los criterios de inclusión y la selección de pacientes para asegurar su seguridad».
Además de los estudios clínicos de baja calidad (b) sobre tratamientos contra el coronavirus, proliferan los pequeños ensayos clínicos en todo el mundo (ya hay más de 500 realizándose en estos momentos), lo que refleja una gran descoordinación global. Desde un punto de vista científico y médico, cuatro o cinco grandes ensayos clínicos de gran calidad sobre los tratamientos más prometedores pueden ofrecer mucha más información y certezas que centenares de pequeños ensayos de baja calidad, sin ninguna conexión entre ellos y que aportan solo indicios y datos dudosos o no concluyentes.
Las prisas no suelen ser buenas consejeras y, en ciencia, aún menos. El caos de la pandemia y las prisas de los científicos están llevando, paradójicamente, a una situación en la que se está perdiendo el tiempo en pequeños estudios clínicos con grandes limitaciones que puede que no nos aclaren nada cuando sus resultados salgan a la luz.
Ante este panorama caótico, la OMS anunció el 18 de marzo la puesta en marcha del estudio Solidarity (Alpern JD, Gertner E. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 20. doi: 10.1002/cpt.1862.) el mayor estudio clínico mundial contra el coronavirus «diseñado para generar datos sólidos» sobre los cuatro tratamientos más prometedores: la hidroxicloroquina, el remdesivir, el ritonavir / lopinavir y los interferones. 90 países trabajando juntos, de forma coordinada y con rigor científico, para averiguar realmente cuál es la efectividad de estos fármacos. Además de la OMS, Estados Unidos también está organizándose para llevar adelante un plan estratégico nacional en el que se prioricen grandes ensayos clínicos de calidad. Sería genial que Europa se coordinase, tanto en lo económico como en lo científico, para afrontar al coronavirus porque la unión no solo hace la fuerza, sino también la sabiduría.
NOTAS del Dr. Juan García Puig:
(a) Este estudio publicado en NEJM y financiado por Gilead, empresa farmacéutica fabricante de remdesevir, pretendía recoger una experiencia clínica preliminar acerca la eficacia de remdesevir en pacientes con Covid19.
Este fármaco se ha empleado en otras enfermedades virales como el Ébola, la que ocasiona el virus Nipah, Hendra y el SARS, siempre con resultados inciertos, no definitivos.
De los 53 pacientes evaluables, 34 estaban recibiendo ventilación invasiva (UCI) y 19 oxígeno de forma no invasiva.
Solo fallecieron 6 enfermos del primero u un enfermo del segundo grupo. Extrapolando estas cifras a 100, los resultados suponen una mortalidad en el grupo “ventilación invasiva” del 18% y del 5% en el grupo “no invasivo”. Asumiendo que fuesen enfermos similares a los de otras series – hospitales – entornos geográficos (incluyeron enfermos de EE.UU, Japon, Italia, Francia, Alemania, Holanda, Austria, España y Canadá), es indudable que una mortalidad en el grupo de los pacientes más graves de tan solo el 18% es muy relevante.
¿Por qué? Porque en este grupo de pacientes la mortalidad global es mucho más elevada, alrededor del 50%. En una serie de 201 pacientes, la mortalidad global fue del 22% y llegó a ser de hasta un 66% en los enfermos con ventilación mecánica (44 de 67 enfermos (Wu C, et al. JAMA Intern Med 2020 Mar 13;e200994. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994).
Por tanto, comunicar esta experiencia preliminar con remdesevir, en un entorno tan dramático como incierto, a mí SI me parece que es relevante, aun cuando la calidad del estudio no sea óptima. Otra cuestión, es si a la hora de diseñar el estudio la empresa Gilead y los firmantes del manuscrito podrían, sin un gran esfuerzo adicional, haber incluido un grupo control y así ofrecer una mayor calidad científica a los resultados.
(b) Esta tabla se ha obtenido del documento NIH: Covid-19 Treatment guidelines.
La “calidad” de una investigación clínica está determinada por muchas variables. Entre las más importantes figuran las siguientes: existencia de un grupo control de sujetos semejantes al conjunto de personas en quienes se estudia la eficacia y seguridad de la medida (fármaco, dispositivo, actuación, etc); asignación aleatoria de cada persona a cada grupo de estudio; evaluación de resultados “doble ciego” (ni el sujeto ni el evaluador conocen el grupo al que ha sido asignado cada persona); variables principales para establecer conclusiones de “bueno / malo”, “mejor / peor”, bien definidas y aceptadas; instrumentos de medida adecuados y validados, etc.
