¿Quién debe hacerse la prueba de los anticuerpos?

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¿Quién debe hacerse la prueba de los anticuerpos?

03/05/2020 – Dr. Juan García Puig

Es un tema muy debatido. Algunos dicen que “todo el mundo”. Otros desaconsejan su realización si no es con fines de investigación (para valorar la especificidad de los Ac frente a SARS-CoV-2, si son Ac neutralizantes, la evolución de su concentración, presencia en el tiempo, asociación a divesos estados de inmunidad, edad, patologías varias, etc.)
El argumento que sustentan los que defienden la NO realización de estas pruebas de forma universal es, esencialmente, que la mayoría de las pruebas que se venden no han avaluado su calidad con rigor científico (por ejemplo, no se conocen las concentraciones de Ac para que la prueba sea positiva/negativa; no sabemos con seguridad la especificidad de los Ac detectados frente a SARS-CoV-2 y no frente a otros virus …)

La Federal Drug Administration de EE.UU (Agencia que autoriza la venta de productos sanitarios en EE.UU), en base a la necesidad urgente de disponer de pruebas de PCR y de Ac, ha autorizado la venta de muchas pruebas sin los controles de calidad rigurosos que exige habitualmente. En la actualidad se venden 61 pruebas de PCR y 136 pruebas de anticuerpos (“rápidas” y menos rápidas) (Osterholm MT, Olshaker M. Let´s go real about coronavirus tests. The New York Times, 28 abril, 2020;), (principio del caveat emptor)*
Muchas de estas pruebas NO se han comprobado frente a controles positivos (sensibilidad=verdaderos positivos; sueros con anticuerpos que pertenecen a personas con Covid-19 en base a PCR positiva) y negativos (especificidad = verdaderos negativos; sueros SIN anticuerpos pertenecientes a personas asintomáticas con PCR negativa), con el suficiente rigor científico (Torres R, Rinder HM. Double-Edged Spike. Are SARS-CoV-2 SerologicTests Safe Right Now? Am J Clin Pathol 2020;XX:1–2; DOI: 10.1093/AJCP/AQAA071).(ver Tabla de página siguiente: algunas de las pruebas de Ac disponibles en España.

Fuente: Sociedad Española de Inmunología: Anticuerpos anti-SARS-CoV-2. Actualización SEI, versión 02/ 14 abril 2020).

En el lado opuesto hay quien defiende que algunas pruebas sí tienen la calidad suficiente para ser informativas. En un estudio todavía no publicado (no revisado por expertos ni por el comité editorial de alguna revista científica), pero realizado en centros de gran prestigio como la Univesidad de California en San Francisco, conjuntamente con Berkley, y el Massachusetts General Hospital, Boston, todos en EE.UU, la sensibilidad (82-100%) y especificidad (84-100%) de las pruebas de anticuerpos empleadas fueron excelentes (Whitman JD et al. Test performance evaluation of SARS-CoV-2 serological assays. Preprint), y parangonable a muchas pruebas clínicas que no se cuestionan (por ejemplo, la sensibilidad [90%; 10% de falsos positivos] y especificidad [82%; 18% de falsos negativos] del TAC en el diagnóstico de cáncer de páncreas (Hessel SJ, et al. A prospective evaluation of computed tomography and ultrasound of the pancreas. Radiology 1982; 143:129-33. doi: 10.1148/radiology.143.1.7063714).


Mi opinión: La determinación de Ac puede ser muy informativa y sus posibles “efectos secundarios” derivan de posibles resultados falsos positivos / negativos. Estos “efectos secundarios”, se minimizan si se ofrece una interpretación experta y prudente, por un médico, siempre que el paciente ofrezca una INFORMACION CLINICA SINCERA de lo ocurrido y de los motivos por los que se ha realizado la determinación de Ac.


Yo creo que en España, en la actualidad, hay laboratorios de ANALISIS CLINICOS muy responsables que ofrecen determinar Ac frente a SARS-CoV-2 con una elevada sensibilidad y especificidad (resultados fiables). Creo que hay casos en los que SE DEBEN DETERMINAR de forma inexcusable. Por ejemplo, un paciente con clínica característica de Covid-19, que incluso requiere ingreso hospitalario y oxigeno, con PCR negativa. Estos casos suponen un reto clínico mayúsculo. La determinación de Ac puede ser muy esclarecedora: ¿en verdad el paciente tiene la enfermedad Covid-19 o su insuficiencia respiratoria se debe a otra causa? La determinación de Ac, mediante una técnica fiable, ha demostrado ser de la mayor utilidad en pacientes con sospecha clínica de COVId-19 y PCR negativa (Guo L, et al. Profiling Early Humoral Response to Diagnose Novel Coronavirus Disease (COVID-19) Clin Infect Dis 2020 Mar 21; doi: 10.1093/cid/ciaa310. Online ahead of print)

Para la población general, los cuatro escenarios más frecuentes se recogen en la tabla de la izquierda. Muchas personas pueden encuadrarse en una de las cuatro casillas a, b, c y d, según hayan tenido ó
no SINTOMAS de la enfermedad y CONTACTO o no con alguna persona con PCR positiva.
En la figura de la derecha indico la CONDUCTA que yo estimo razonable para saber si Vd ha podido tener contacto con el virus SARS-CoV-2.

¿Por qué la cifra de “40 días” para determinar PCR?
En un estudio clínico secuencial realizado en China que examinó las características clínicas y evolución de 191 pacientes (edad media, 56 años), el día más frecuente en el que la PCR fue negativa (mediana) fue en el día 20 (rango intercuartílico, 17 a 24). Entre los que se curaron (72%) un paciente tuvo PCRs positivas hasta el día 37. Los fallecidos (28%) mostraron PCRs positivas hasta el día dwl fallecimiento. (Zhou F, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395:1054–62).
En otro estudio secuencial realizado en Wuhan, China, con 56 pacientes con Covid-19 (PCR positiva) el día más frecuente en el que la PCR fue negativa (mediana) fue el día 24 (rango intercuartílico, 18 a 31 días). Un paciente tuvo PCRs positivas hasta el día 42. Cuatro pacientes curados, con PCR negativas, volvieron a tener PCR positiva (Xiao AT, et al. Profile of RT-PCR for SARS-CoV-2: a preliminary study from 56 COVID-19 patients. Clin Infect Dis 2020, Apr 12; doi: 10.1093/cid/ciaa460).

Por tanto, transcurridos 40 días tras los primeros síntomas / contacto con un paciente que ha tenido la enfermedad Covid-19, es improbable que Vd tenga una PCR positiva. Esto significa que a los 40 días es muy improbable que en su organismo haya fragmentos del virus y, por tanto, Vd no ya no sería contagioso para otras personas.


Un estudio importante apoya la recomendación de “los 40 días”, para asegurar que una persona NO es contagiosa para los demás, al cabo de ese tiempo. En un estudio secuencial de 98 pacientes con Covid-19 (Wu Y, et al.Prolongued presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020: 5:434–5. Online,Mar 20. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30083-2), el tiempo medio en el que la PCR fue positiva fue de 16,7 días (el 95% de los dias con PCR positiva osciló entre 10 y 23 días). En la figura inferior se muestra la evolución secuencial de la PCR (barras horizontales rojas) de 41 enfermos de este estudio. El enfermo número 20 (flecha negra) fue el que tuvo PCR positiva en vias respiratorias durante más tiempo: 24 días (falleció el 17 de febrero). Por tanto, “los 40 días”, es un tiempo razonable.

En un estudio reciente (Zhou B, et al. The duration of viral shedding of discharged patients with severe COVID-19. Clin Infect Dis 2020 Apr 17;ciaa451. doi: 10.1093/cid/ciaa451.) que incluyó a 41 enfermos con Covid-19, dados de alta en un hospital de China y seguidos secuencialmente, la duración media de PCR positiva fue de 31 días (rango intercuartícilo, 24 a 40 días) desde el comienzo de la enfermedad. La duración menor fue de 18 días y la más prolongada de 48 días. No hubo diferencias entre hombres y mujeres, ni entre los mayores o menores de 65 años.

¿PCR positiva quiere decir que esa persona (paciente número 20) ha sido contagiosa durante 24
días?

Buena pregunta. No, necesariamente.
PCR positiva quiere decir que en esa muestra de la mucosidad nasal, garganta, saliva, heces, o la muestra que sea, HAY un fragmento del RNA de ese virus (SARS-CoV-2). Y asumimos que si “hay un fragmento de RNA de ese virus”  el virus está presente, y que esa persona es contagiosa, porque puede expulsar virus que contagien a otros.


Pero como ha leido Vd bien … “asumimos que si hay un fragmento de RNA hay virus …”, lo cuál NO significa exactamente que haya VIRUS enteros y VIABLES (= con capacidad para contagiar).
Un virus puede estar entero pero muerto, o ser defectuoso; en ambos casos ese virus no sería VIABLE = no contagia. Hay diferentes técnicas o procedimientos de laboratorio para demostrar que una muestra es contagiosa; entre ellas (a) “cultivar” el virus en medios adecuados y demostrar que se ha reproducido, y (b) valorar la capacidad del virus para infectar células a partir de una muestra que supuestamente contiene el virus. Si al cabo de un tiempo vemos que se han muerto muchas células, concluiremos que esa muestra tenía virus VIABLES (era claramente infecciosa).


En muchas ocasiones sucede que la persona vence a la enfermedad, pero quedan en su cuerpo restos de RNA viral. La PCR sigue siendo positiva, aun cuando ya se haya curado … una y otra vez positiva…

¿Sigue siendo una persona contagiosa? Puede que NO, pero como “asumimos que si hay un fragmento de RNA hay virus…”, esa persona debe quedarse en cuarentena y asumir que es contagiosa, hasta que tenga una PCR negativa, o haya transcurrido un tiempo razonable que, en base al conocimiento actual, yo estimo en 40 días.
En otras ocasiones se ha visto que algunos pacientes, por fin, tienen PCR negativa, y a los pocos días la PCR vuelve a ser positiva… ¿Por qué? ¿Significa que se ha podido reinfectar? No sabemos certeza el significado de esta situación, pero sí sabemos que la PCR puede dar “falsos negativos”; en alguna ocasión por diversos motivos. Entre ellos, porque puede NO haberse tomado la muestra correctamente (ver video cómo debe obtenerse una muestra de calidad para PCR).


Por tanto, antes de asegurar que una persona con Covid-19 ya no es contagiosa (PCR negativa) conviene disponer de suficientes pruebas (se han propuesto, al menos, dos PCR negativas con 24 h de separación).

INTERPRETACION de los RESULTADOS de ANTICUERPOS – Covid-19.
Cualquier dato de laboratorio requiere una interpretación clínica. El significado de los anticuerpos IgA / IgM e IgG es diferente, en función de su situación clínica, enfermedades concomitantes, personas con las que Vd conviva o haya tenido contacto…


Me ofrezco a Vd para interpretar sus resultados de ANTICUERPOS, siempre que pueda disponer de algunos datos clínicos. Para ello, he elaborado una hoja (DIN-A4) que pretende recoger una información clínica básica relativa a si le han hecho a Vd una prueba de PCR, si ha tenido posibles contactos con personas infectadas, si Vd ha tenido o no síntomas de Covid-19, y enfermedades concomitantes. En general, las pruebas que determinan anticuerpos en sangre venosa (una vena del brazo; suero o plasma) son más fiables que las que emplean un gota del dedo. En la gota del dedo (sangre total) la presencia de glóbulos rojos (hematíes), glóbulos blancos (leucocitos) o plaquetas pueden ocasionar “ruido” e interferir con la calidad de la determinación.


Si Vd me envia la hoja – ENCUESTA que le incluyo en este documento (siguiente hoja) con los RESULTADOS de sus ANTICUERPOS, yo emitiré un informe médico oficial a su nombre en 24 horas.

ENCUESTA para interpretar los RESULTADOS de los ANTICUERPOS

Para ofrecerle una interpretación adecuada de los resultados de sus ANTICUERPOS frente a la infección Covid-19, le agradeceré que rellene esta breve encuesta: